Разработка DNF началась в 1997 году. Официальная дата релиза — 14 июня 2011 года в США и 10 июня во всём остальном мире (спустя 14 лет). Двумя основными разработчиками игры являлись Скотт Миллер и Джордж Бруссард.
6 мая 2009 года стало известно о том, что издатель Take-Two прекратил финансирование разработчика 3D Realms, который из-за этого закрылся. 10 августа 2010 года в прессе появились сведения о том, что дальнейшей разработкой проекта займется фирма Gearbox Software (разработчики игры Borderlands)[5]. Эти слухи подтвердились на выставке Penny Arcade Expo 2010, где Gearbox Software был официально представлен в качестве разработчика Duke Nukem Forever.[6] Также 3 сентября компания Piranha Games сообщила в новостях, что занимается разработкой проекта Duke Nukem Forever[7] (возможно как аутсорсер или разработка одной из консольных версий).