Механика перестрелок и рукопашных схваток была создана заново для GTA IV. Для первых появилась система укрытий, подобная Gears of War. Игровой персонаж получил возможность укрываться за ближайшим возможным препятствием и вести огонь оттуда. С помощью автоматического прицеливания можно предварительно захватить врага и выстрелить, высунувшись, прицельно. Наравне с этим допускается ведение «слепого огня». Попадание в различные части тела несут разный результат: игрок может ранить врага в руку, выбив оружие, выстрелить в ногу, что приведет к падению противника, или может уничтожить цель с первым попаданием в голову. Прицеливание в рамках тела интегрировано в автоматическое прицеливание, достаточно незначительно отклонить аналоговый рычажок геймпада. Любое, даже слабое попадание оказывает воздействие почти на любой объект, что добавило игре реалистичности. Стоит также отметить, что общее количество оружия сократилось по сравнению с последними играми серии на прошлом поколении игровых приставок — теперь в распоряжении главного героя есть только 15 видов оружия.

Единоборства на кулаках и оружии ближнего боя были усложнены. Так, есть два вида удара руками, один вид удара ногой и блок. При быстром нажатии клавиши блока во время удара противника главный герой уклоняется, и если при этом ударить противника, то произойдет контратака. Появилась возможность выбивать оружие из рук противника. На каждый вид взаимодействия существует несколько анимаций.